대장암, MERTK, 그리고 저분자 화합물

대장암을 대상으로 연구한 결과, 암세포 면역반응 회피기작에 MERTK (TYRO3/AXL/MER, TAM receptor kinase family)가 중요한 타깃으로 결과가 도출되었습니다. 이에 디어젠은 저분자 화합물 저해제에 대해 집중하여 연구를 진행하고 있습니다.

대장암 (Colorectal cancer) 이란?

대장암은 해부학적으로 대장의 맹장 (Caecum), 결장 (Colon), 직장 (Rectum)에 발생하는 악성 종양을 총칭하는 질병입니다. 주로 선암 (Adenocarcinoma)로 발생하지만, 림프종 (Lymphoma), 유암종 (Carcinoid) 등의 형태로도 나타날 수 있습니다. 

패러다임의 전환: 2세대 표적항암제에서 3세대 면역 항암치료로

면역 항암요법 (Cancer immunotherapy)은 기존의 1세대 화학 항암제, 2세대 표적 항암제를 잇는 3세대 면역 항암제를 기반으로 한 암의 치료 방법 중 하나입니다. 면역 항암요법은 인체의 면역체계를 대상으로 하며, 쉽게 생각하면 환자 스스로가 암을 치유할 수 있도록 유도해 주는 요법을 말합니다.

이 항암요법에서 주요한 작용점은 CD8 T cell, NK cell, Macrophage, Dendritic cell 등 암과 같이 이상이 발생한 세포들을 잡아내고 제거하는 면역세포들입니다. 면역세포들은 피아식별을 위해서 면역관문 (immune checkpoint)라는 생물학적 시스템을 사용합니다. 

대표적인 예로 PD-1 (Programmed death cell protein 1), PD-L1 (Programmed death-ligand 1)이라는 단백질은 면역세포들과 접촉하는 세포들의 피아식별 단백질이라고 할 수 있습니다. 이상이 생긴 세포들은 원래라면 PD-L1을 생성하지 못하여, 면역세포들에 의해 사멸되어야 하지만, 암세포는 면역반응을 회피하고 살아남기 위해 PD-L1을 과다하게 생성하게 됩니다. 결과적으로 인체의 면역세포들은 암세포를 아군으로 인식하고 살려두게 되고, 병증이 진행되게 되는 것입니다. 

이러한 면역체계를 교란하는 면역 억제성 면역관문들은 앞서 다룬 PD-1/PD-L1과 CTLA-4, A2AR, LAG3, KIR, VISTA 등 다양한 세포 표면 단백질들이 있습니다. 이러한 억제성 면역관문에 결합하여, 인체의 면역체계를 활성화하고 암세포를 사멸시키는 것이 면역 항암요법의 작용기전입니다. 그리고 디어젠이 주목하는 MERTK역시 PD-L1의 발현과 관계되어 암세포의 면역 회피와 생존에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. (Lee-Sherick et al., 2018)

대장암의 치료와 동향

항체를 이용한 바이오의약품 중 대장암을 적응증으로 하는 대표적인 면역 항암치료제는 Opdivo (Nivolumab)이 있습니다. 면역관문이 대상은 아니지만, VEGF를 억제하여 암세포 전이 억제를 기전으로 하는 Avastin (Bevacizumab)이 있습니다. 대장암 치료제 시장은 2014년 기준으로 약 $70억이었던 것으로 집계되었고, 지속해서 성장 추세에 있습니다. 대표적인 의약품 시장인 미국에서 2017년에 39,910명의 신규 직장암 환자가 보고되었고, 95,520명의 대장암 환자가 보고되었습니다. 

대한민국에서는 2016년에 28,127명의 대장암 환자가 보고되었습니다. 종합적으로 대장암 진단 및 치료 시장은 2019년에서 2024년 사이에는 약 4.6%의 연간성장률 (CAGR)을 나타낼 것으로 예측됩니다. 화학요법과 면역 항암요법이 주된 이 시장에서 디어젠은 저분자 화합물로 회귀하여, 면역 항암치료제와 유사한 기전을 도출하고 최신의 항체의약품들과 경쟁보다도 순차적인 적용, 병행요법을 통한 상생하는 시장을 바라보고 있습니다.

What we do

대장암을 치료하기 위해

학계와 제약계에서는 폐암, 유방암 암세포의 면역반응 회피기작에서 MERTK(TYRO3/AXL/MER, TAM receptor kinase family)가 중요한 것으로 결과가 도출되었습니다. 따라서 이에 대한 small molecule inhibitor를 발굴하고 있습니다 (Yi et al., 2017). MERTK를 타깃 할 경우, EGFR 내성이 있는 암세포에 효과적으로 적용할 수 있음이 발표되어 잠재력이 클 것으로 기대되며, 기존의 PD-1/PD-L1, CTLA-4등의 면역관문을 대상으로 한 것과는 차별된 항암제로 개발 가능할 것으로 생각합니다.

디어젠의 차별성

MERTK는 폐암과 유방암 외에도 위암 (gastric cancer), 두경부암 (head and neck cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 백혈병 (leukemia)에도 효과가 있는 것으로 보고되고 있습니다. 기존의 개발 동향에 차별되도록, 디어젠은 대장암을 대상으로 치료제 개발이 가능할 것으로 예상합니다. 또한, MERTK와 상승효과를내는타깃을 선정하여 multi-targeting이 가능한 약물 후보군을 선별하고 있습니다. 물론, 디어젠의 치료제가 다른 암종에 적용될 가능성도 염두하고 있습니다.

숙명여대와의 공동 및 위탁연구 

대장암, 자궁경부암, 간암 적응증을 대상으로 디어젠이 발굴한 small molecules이 MERTK 및 AXL을 저해하여 세포 사멸 효과를 보이는지 숙명여대와의 파트너 쉽을 통해 비임상검증을 진행하고 있습니다. 

참고자료

[1] Ribas, A., & Wolchok, J. D. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science, 359(6382), 1350-1355.

[2] Lee-Sherick, A. B., Jacobsen, K. M., Henry, C. J., Huey, M. G., Parker, R. E., Page, L. S., … & Jordan, C. T. (2018). MERTK inhibition alters the PD-1 axis and promotes anti-leukemia immunity. JCI insight, 3(21).

[3] Byun, D. J., Wolchok, J. D., Rosenberg, L. M., & Girotra, M. (2017). Cancer immunotherapy—immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies. Nature Reviews Endocrinology, 13(4), 195.

[4] Nishino, M., Ramaiya, N. H., Hatabu, H., & Hodi, F. S. (2017). Monitoring immune-checkpoint blockade: response evaluation and biomarker development. Nature reviews Clinical oncology, 14(11), 655.

[5] Yi, J. H., Jang, J., Cho, J., Do, I. G., Hong, M., Kim, S. T., … & Park, Y. S. (2017). MerTK is a novel therapeutic target in gastric cancer. Oncotarget, 8(57), 96656.

[6] Topalian, S. L., Taube, J. M., Anders, R. A., & Pardoll, D. M. (2016). Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nature Reviews Cancer, 16(5), 275.