고형암 유발 전사인자 단백질 선택적 제거 first-in-class 신약발굴 플랫폼 개발

전사인자는 고형암의 유발, 전이, 예후와 밀접한 관련이 있음에도 다양한 기술적인 어려움으로 현재까지 전사인자를 타깃으로 하는 신약개발은 전무한 상황입니다. 디어젠은 AI 기반 신약개발플랫폼 기술을 이용하여 저분자화합물을 통해 전사인자 단백질을 선택적으로 제거하는 기술을 세계 최초로 개발 중입니다.

전사인자 (Transcription Factor)란?

전사인자 (Transcription Factor)는 알려진 약 20,000개의 단백질 중 DNA에 직접 결합하여 주변 유전자들의 발현을 조절하는 단백질을 지칭합니다. 인간의 경우 약 3,600개의 단백질이 전사인자 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 각각의 전사인자 단백질은 수백에서 수천 개의 유전자 발현 조절에 관여하는 것으로 알려져 있으며 서로 협력하여(cooperativity) 타깃 유전자들의 발현을 조절하는 것으로 보고되고 있습니다 (Baumgart et al. 2015). 

전사인자 (Transcription Factor) 단백질의 중요성

전사인자는 역할에 따라서 조직 특이적인 전사인자 (tissue-specific transcription factor)와 공통 전사인자 (ubiquitous transcription factor)로 나눌 수 있으며 세포의 상태를 나타내는 가장 중요한 바이오마커 중 하나입니다. 

일례로 Shinya Yamanaka 교수가 분화된 mouse fibroblast를 줄기세포 (embryonic stem-like cell)로 되돌릴 때 retroviral vector를 이용하여 4개의 유전자 (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc)들을 과발현시켰는데 바로 이 유전자들의 최종산물이 전사인자 단백질입니다. 즉, 4개의 전사인자를 과발현시켜서 분화가 끝난 세포를 분화되기 전인 줄기세포 형태로 전환하는 데 성공하여 Yamanaka 교수는 2012년 노벨생리의학상을 수상하였습니다.

암세포의 경우 1) 정상조직에서 발현되지 않는 전사인자들의 발현, 2) 종양 억제에 관여하는 전사인자들의 DNA 돌연변이에 의한 기능적 결함, 3) 종양 억제 전사인자들의 후성유전학적 (DNA methylation 등)인 발현 억제, 4) 종양 유전자 (proto-oncogene)의 비정상적인 조절에 의한 과발현 등의 기전으로 암이 유발 및 진행된다고 알려져 있습니다. 

따라서 이러한 전사인자들을 저분자화합물을 통해 선택적으로 조절할 수 있다면 암의 근본적인 원인을 제거할 수 있습니다. 이는 기존의 세포 표면에 존재하는 수용체 단백질 타깃 신약의 문제점 중 하나인 내성 문제를 해결할 수 있는 대안이 될 수 있습니다. EGFR과 같은 수용체 단백질은 최종적으로 전사인자의 활성화를 조절하여 암세포의 증식 및 전이 기전에 관여하기 때문에 EGFR 신호전달 체계 하위에 존재하는 DNA 변이가 거의 없는 과발현된 전사인자를 선택적으로 제거한다면 first-in-class 및 best-in-class 신약이 될 가능성이 매우 높습니다.

전사인자 타깃 약물 개발의 현황 및 디어젠의 포지션

거의 모든 암에서 체세포 DNA 돌연변이(somatic DNA mutation)가 보고된 대표적인 종양 억제인자인 (tumor suppressor) p53 단백질이 바로 전사인자입니다. 전사인자는 다양한 고형암의 유발, 전이, 및 예후와 밀접한 연관성이 있음에도 불구하고 1) 결합 가능한 저분자화합물 발굴의 어려움, 2) 기존의 약물 타깃이 되는 세포 표면에 존재하는 수용체 (receptor) 단백질과는 달리 세포질(cytosol) 혹은 핵(nucleus) 내에 존재함 등의 기술적인 어려움으로 현재까지 전사인자를 타깃으로 하는 신약개발은 전무한 실정입니다. 

AI 기반 신약개발플랫폼 기술을 다수 확보한 디어젠은 최근 다양한 고형암에서 과발현되는 것으로 보고된 MYC (c-myc) 등의 전사인자 단백질을 저분자화합물을 이용하여 선택적으로 제거하는 기술을 세계 최초로 개발 중입니다.

What we do

전사인자 표적 단백질 선택적 제거 신약발굴 플랫폼 개발

디어젠은 알려진 전사인자 중 약 30% 정도에 적용 가능한 “선택적 전사인자 제거 저분자 화합물 신약 발굴 플랫폼”을 세계 최초로 개발 중입니다. 현재 플랫폼 프로토타입이 개발 완료되었으며 이를 활용하여 종양 유전자 MYC 전사인자 단백질에 직접 결합하여 MYC를 제거하는 저분자 화합물을 1차로 합성 중입니다. 

세포주 (in vitro) 및 전임상 (mouse) 실험을 통해 저분자 화합물의 유효성을 검증할 예정이며, 성공 시 다양한 과발현된 전사인자 단백질을 선택적으로 제거하는 신약후보물질을 합성할 계획입니다. 

참고자료

1. Baumgart, S., Ellenrieder V., Fernandez-Zapico M. E. (2015). Oncogenic transcription factors: cornerstones of inflammation-linked pancreatic carcinogenesis. Gut, 62, 310-316.
2. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/biographical/