알츠하이머성 치매 타깃 DDT3 단백질 저해 저분자화합물 신약 개발

치매 환자의 약 70% 이상은 알츠하이머성 치매입니다. 그러나 현재 알츠하이머성 치매 치료에 확실한 효과를 보이는 치료제는 개발되지 않은 상황입니다. 디어젠은 기존 치료제와 다른 타깃을 타깃팅하여, 인공지능을 통한 저분자 화합물의 발굴을 통해 알츠하이머의 궁극적인 치료를 목표로 합니다.

치매(Dementia)란?

치매 (dementia)는 기억, 생각하는 것과 같은 뇌의 주요 기능에 문제가 생기는 다양한 뇌 질환을 일컬으며, 가장 빈번한 치매의 한 종류가 바로 알츠하이머성 치매 (Alzheimer’s Disease, 이하 AD)입니다. 

치매의 발생 원인

약 70% 이상의 치매 case가 AD입니다. AD의 원인은 명확하지 않으며, AD 환자의 뇌 병변에서 크게 두 종류의 비정상적인 구조, 세포 외 아밀로이드 플라크 (extracellular amyloid plaques)와 내부 신경 섬유 엉킴 (intraneuronal neurofibrillary tangles)이 발견됩니다. 

플라크를 구성하는 것은 아밀로이드 베타 펩타이드 (beta-amyloid, Aβ) 이며, 엉킴을 구성하는 것은 타우(tau) 단백질입니다. Aβ의 경우 amyloid precursor protein (APP)이 β-secretase 혹은 γ-secretase에 의해서 쪼개져서 생기며, tau는 뇌 특이적으로 존재하는 axon-enriched microtubule-associated 단백질로 MAPT유전자의 최종 산물입니다. 정상인 체내에서는 Aβ가 다양한 방법으로 제거되는 것으로 보고되었습니다 (그림1).

[ 그림1. AD의 원인인 아밀로이드 베타 (Aβ) 의 대사과정, Wang et al. 2017 Nat Rev Neurology ]

치매의 치료제 현황

거의 모든 AD를 타깃으로 하는 신약개발은 Aβ 혹은 tau를 없애는 데 주력해왔습니다. 2018년 기준으로 임상 3상에 들어간 AD 신약 후보 물질의 경우 약 54%가 anti-amyloid, 4%가 anti-tau, 8%는 다른 기전 (mode of action), 그리고 나머지 31%가 증상 완화제로 개발되었습니다 (그림2). 

[그림2. 임상3상에 들어간 AD 신약 후보 물질의 MOA, Cummings et al. 2018 Alzheimer’s & Dementia ]

최근 가장 주목받던 fully human IgG1 monoclonal antibody인 아두카누맙 (Aducanumab)은 환자의 뇌 병변에서 Aβ를 제거하는 데 성공했음에도 불구하고 인지기능 개선에 실패했습니다 (https://www.alzforum.org/therapeutics/aducanumab). 따라서 AD를 치료하기 위해서 Aβ를 제거하는 데 주력하는 것이 맞는지에 대한 의구심을 들게 했습니다.

What we do

AD에관여하는핵심전사인자발굴

Aβ 혹은 tau는 거의 모든 AD 환자에서 발견되며 뇌세포를 파괴하는 원인이지만 시발점은 아닙니다. AD를 궁극적으로 치료하기 위해서는 Aβ 혹은 tau가 어떠한 경로로 과생성되며 왜 제거돼도 치료가 되지 않는지를 이해해야 합니다. 

디어젠은 자체 개발한 메타분석 플랫폼인 DEARTrans와 비정형 빅데이터 메타분석 역량으로 AD 환자의 뇌 조직에서 초기에 과발현되는 핵심 전사인자 단백질인 DDT3 (code명)를 발굴했습니다. 또한, DDT3가 Aβ 및 tau 생성에 관여하는 유전자 발현을 조절하여 AD가 진행된다는 것을 제안하였습니다 (Figure 1). Protein-protein interaction (PPI) 분석 결과 DDT3는 Aβ의 전구 단백질인 APP (amyloid precursor protein) 단백질과 직접 interaction 하는 것으로 나타났습니다.

[ Figure 1 ] 디어젠이 발굴한 AD 치료 타깃 단백질 DDT3와 연관 PPI (protein-protein interaction) network

DDT3는 정상인에서는 과발현되지 않으며 AD 환자에 특이적으로 과발현됩니다. DDT3는 전사인자로써 AD 환자에서 과발현되는 EP300, SP1, SERPINA5 유전자를 직접 조절함을 밝혔습니다 (Figure 2). 즉, DDT3가 AD환자 특이적으로 과발현되어서 EP300, SP1, SERPINA5와 같은 AD 환자 특이적으로 과발현되는 다른 유전자들을 up-regulation 시키는 것으로 보입니다.

[ Figure 2 ] DDT3가 조절하는 EP300, SP1, SERPINA5

DDT3가 Aβ 혹은 tau의 생성에도 직접적으로 관여하는지 자체 분석한 결과 early-onset AD (EOAD)에 관여하는 유전자인PSEN1(a vital component of the γ-secretase complex, which cleaves APP),PSEN2(a main component of the γ-secretase complex along with PSEN1), NCSTN(a component of the γ-secretase complex), APH1A(a component of the γ-secretase complex),BACE1(the β-secretase complex, which cleaves APP into Aβ fragments), 그리고 MAPT(microtubule-associated protein tau)의 발현 조절에 직접적으로 관여하는 것을 밝혔습니다 (Figure 3).

[ Figure 3 ] DDT3가 조절하는 AD 핵심 유전자 genomic landscape

인공지능플랫폼을활용한저분자화합물발굴

이러한 사실을 바탕으로 디어젠은 자체 개발 중인 “선택적 전사인자 제거 저분자 화합물 신약 발굴 플랫폼”을 활용하여 DDT3를 저해하는 화합물을 합성할 예정입니다. 최근 개발 완료되어 공개된 MT-DTI (Molecule Transformer Drug Target Interaction, Shin et al. 2019 JMLR) 약물-단백질 상호작용 예측 알고리즘을 활용하여 Blood-Brain Barrier (BBB)를 통과하는 저분자 물질 또한 탐색할 예정입니다. 

향후 세포주(in vitro) 및 전임상(mouse) 실험을 통해 화합물의 유효성을 검증할 예정이며, 성공 시 바이오마커 기반 임상 전략을 통해서 세계 최초로 치매를 정복하는 혁신 신약개발을 성공으로 이끌 것입니다.

참고자료

[1] https://web.archive.org/web/20150318030901/http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs362/en

[2] Bloom, G. S. (2014). Amyloid-β and Tau The Trigger and Bullet in Alzheimer Disease Pathogenesis. JAMA neurology, 71, 505-508.

[3] Wang, J. Gu, B. J., Masters, C. L., Wang, Y-J (2017). A systemic view of Alzheimer disease — insights from amyloid‑β metabolism beyond the brain. Nat Rev Neurology, 13, 612-623.

[4] Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Zhong, K. (2018). Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2018. Alzheimer’s & Dementia, 4, 195-214

[5] Shin, B., Park, S., Kang, K., Ho, J. C. (2019). Self-Attention Based Molecule Representation for Predicting Drug-Target Interaction. Machine Learning for Healthcare, 106, 1-18